Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)
Nationaal Kompas Volksgezondheid
Zoeken
Inflammatoire darmziekten
De ziekte, de determinanten en de zorg voor de patiënt

Welke factoren beïnvloeden de kans op inflammatoire darmziekten?

Oorzaak van inflammatoire darmziekten nog onduidelijk

De oorzaak van inflammatoire darmziekten is nog onduidelijk. Bij het ontstaan en het zich ontwikkelen van de ziekten spelen complexe interacties tussen de volgende factoren waarschijnlijk een rol:

  • Micro-organismen en immunologische factoren
  • Genetische factoren
  • Microvasculaire factoren
  • Leefstijl

Micro-organismen en immunologische factoren

De van nature in de darm aanwezige micro-organismen spelen een centrale rol bij het ontstaan, ontwikkelen en instandhouden van de ontsteking (gedysreguleerde immuniteit) bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Alhoewel niet kan worden uitgesloten dat chronische ontsteking ontstaat door een specifiek ziekteverwekkend micro-organisme, zoals het mazelenvirus, Mycobacterium Paratuberculosis of een specifieke Escherichia Coli bacterie) (Darfeuille-Michaud et al., 2004; Darfeuille-Michaud et al., 1998), is het aannemelijk dat de ziekte van Crohn veroorzaakt wordt door een overagressieve immuunrespons op normaliter onschuldige micro-organismen. Deze overagressieve immuunrespons vindt op meerdere niveaus plaats.

Ten eerste zijn er epitheelcellen in de darmwand die defect zijn door genmutatie (zie onder genetische factoren). Deze defecte epitheelcellen scheiden antigenen af, in reactie op de normaliter onschuldige micro-organismen (maar die als vijandig worden gezien), in het laatste deel van de dunne darm en in de dikke darm. Dit proces brengt een chronische immuun-dysregulerende ontsteking op gang bij mensen met (sommige van) de onder genetische factoren genoemde risicogenen (Xavier & Podolsky, 2007; Van Heel et al., 2005; Wehkamp et al., 2004; Papadakis et al., 2007; Devlin et al., 2007).

Ten tweede veroorzaakt een afwijkend autofagie-proces (zie onder genetische factoren) een verminderde ‘bacterial clearance’ van intracellulaire bacteriën. Cellen kunnen bacteriën in de cel minder goed opruimen, doordat het eigen celonderdelen opruimt.

In reactie op de lichaamseigen antigenen in de darmen en het afwijkende autofagie-proces wordt de verworven immuniteit extra actief. Hierdoor treden specifieke immuunresponsen op. Bij de ziekte van Crohn treedt een zogeheten Th1 gemedieerde respons op, veroorzaakt door een overmaat aan cytokinen (IFN-G en IL-12) (MacDonald & Monteleone, 2006). Bij colitis ulcerosa treedt een Th2 gemedieerde respons op door verhoogde concentraties van IL-13 (Fuss et al., 2004). Daarnaast is recent aangetoond dat er bij de regulatie van een chronische darmontsteking ook een Th17 gemedieerde respons plaatsvindt onder invloed van IL-23 en TGF-B (Baumgart & Carding, 2007; Kastelein et al., 2007).

Genetische factoren (risicogenen)

Uit studies bij tweelingen is gebleken dat de aanleg voor colitis ulcerosa en vooral voor de ziekte van Crohn deels genetisch is bepaald. Genmutaties, of polymorfismen, die op vier verschillende niveaus invloed uitoefenen zijn mogelijk in combinatie met leefstijl verantwoordelijk voor chronische inflammatoire darmziekten. Er is samenhang aangetoond tussen de aanwezigheid van inflammatoire darmziekten enerzijds en genmutaties anderzijds in genen die:

Microvasculaire factoren

Patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa hebben een verhoogd risico op bloedvatverstopping door een bloedprop (trombo-embolie; Koutroubakis, 2005). En recent zijn aanwijzingen gevonden dat er bij inflammatoire darmziekten meer nieuwe (haar)vaatjes in het darmslijmvlies worden aangemaakt (angiogenese) dan gewoonlijk (Danese et al., 2006). Deze verhoogde aanmaak draagt mogelijk bij aan het ontstaan en/of de instandhouding van de ziekte.

Leefstijl

De enige leefstijlfactor waarvan een duidelijk verband met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa is aangetoond is roken. De ziekte van Crohn komt vaker voor onder rokers. Patiënten met colitis ulcerosa zijn voornamelijk mensen die gestopt zijn met roken of die nooit gerookt hebben. Colitis ulcerosa lijkt daarom onder rokers verhoudingsgewijs minder voor te komen (Mahid et al., 2006).

Ook is aangetoond dat patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa meer geraffineerde suikers gebruiken dan personen uit de controlegroep. Ook werd een relatie met een lage inname van vezels gezien. Toch is er geen bewijs voor de afwezigheid van inflammatoire darmziekten bij een dieet met minder geraffineerde suikers of bij een vezelrijk dieet (Koutroubakis et al., 1996).

.

Bronnen en Literatuur

Literatuur

  • Ahmad T, Marshall SE, Jewell D.Genetics of inflammatory bowel disease: the role of the HLA complex. World J Gastroenterol, 2006; 12: 3628-35.
  • Arnott ID, Ho GT, Nimmo ER, Satsangi J.Toll-like receptor 4 gene in IBD: further evidence for genetic heterogeneity in Europe. Gut, 2005; 54: 308.
  • Baumgart DC, Carding SR.Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet, 2007; 369: 1627-40.
  • Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF.The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology, 2005; 129: 827–36.
  • Bodegraven AA van, Curley CR, Hunt KA, Monsuur AJ, Linskens RK, Onnie CM, et al.Genetic variation in myosin IXB is associated with ulcerative colitis. Gastroenterology, 2006; 131: 1768-74.
  • D’Amato M, Bruce S, Bresso F, Zucchelli M, Ezer S, Pulkkinen V, et al.Neuropeptide S Receptor 1 Gene Polymorphism Is Associated With Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology, 2007; 133: 808-17.
  • Danese S, Sans M, De la Motte C, Graziani C, West G, Phillips MH, et al.Angiogenesis as a novel component of inflammatory bowel disease pathogenesis. Gastroenterology, 2006; 130(7): 2060-73.
  • Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N, et al.High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn's disease. Gastroenterology, 2004; 127: 412-21.
  • Darfeuille-Michaud A, Neut C, Barnich N, Lederman E, Di Martino P, Desreumaux P, et al.Presence of adherent Escherichia coli strains in ileal mucosa of patients with Crohn's disease. Gastroenterology, 1998; 115: 1405-13.
  • Devlin SM, Yang H, Ippoliti A, Taylor KD, Landers CJ, Su X, et al.NOD2 variants and antibody response to microbial antigens in Crohn's disease patients and their unaffected relatives. Gastroenterology, 2007; 132: 576-86.
  • Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, Rioux JD, Silverberg MS, Daly MJ, et al.A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science, 2006; 314: 1461-3.
  • Fellermann K, Stange DE, Schaeffeler E, Schmalzl H, Wehkamp J, Bevins CL, et al.A chromosome 8 gene-cluster polymorphism with low human beta-defensin 2 gene copy number predisposes to Crohn disease of the colon. American Journal of Human Genetics, 2006; 79: 439-48.
  • Fuss IJ, Heller F, Boirivant M, Leon F, Yoshida M, Fichtner-Feigl S, et al.Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. The Journal of Clinical Investigation, 2004; 113: 1490-7.
  • Hampe J, Franke A, Rosenstiel P, Till A, Teuber M, Huse K, et al.A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nature Genetics, 2007; 39: 207-11.
  • Hampe J, Frenzel H, Mirza MM, Croucher PJ, Cuthbert A, Mascheretti S, et al.Evidence for a NOD2-independent susceptibility locus for inflammatory bowel disease on chromosome 16p. Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99(1): 321-6.
  • Heel DA van, Ghosh S, Butler M, Hunt KA, Lundberg AM, Ahmad T, et al.Muramyl dipeptide and toll-like receptor sensitivity in NOD2-associated Crohn's disease. Lancet, 2005; 365: 1794-6.
  • Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J.Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature, 2001; 411: 599-603.
  • Kastelein RA, Hunter CA, Cua DJ.Discovery and biology of IL-23 and IL-27: related but functionally distinct regulators of inflammation. Annual Review of Immunology, 2007; 25: 221-42.
  • Koutroubakis I, Manousos ON, Meuwissen SG, Peña AS.Environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Hepato-gastroenterology, 1996; 43: 381-93.
  • Koutroubakis IE.Therapy insight: Vascular complications in patients with inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2005; 2(6): 266-72.
  • Libioulle C, Louis E, Hansoul S, Sandor C, Farnir F, Franchimont D, et al.Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4. PLoS Genet, 2007; 3(4): e58.
  • MacDonald TT, Monteleone G.Overview of the role of the immune system in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2006; 579: 98-107.
  • Mahid SS, Minor KS, Soto RE, Hornung CA, Galandiuk S.Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clinic Proceedings, 2006; 81: 1462-71.
  • Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al.A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature, 2001; 411: 603-6.
  • Papadakis KA, Yang H, Ippoliti A, Mei L, Elson CO, Hershberg RM, et al.Anti-flagellin (CBir1) phenotypic and genetic Crohn's disease associations. Inflammatory Bowel Diseases, 2007; 13: 524-30.
  • Parkes M, Barrett JC, Prescott NJ, Tremelling M, Anderson CA, Fisher SA, et al.Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility. Nature Genetics, 2007; 39: 830-2.
  • Peltekova VD, Wintle RF, Rubin LA, Amos CI, Huang Q, Gu X, et al.Functional variants of OCTN cation transporter genes are associated with Crohn disease. Nature Genetics, 2004; 36: 471-5.
  • Prescott NJ, Fisher SA, Franke A, Hampe J, Onnie CM, Soars D, et al.A nonsynonymous SNP in ATG16L1 predisposes to ileal Crohn's disease and is independent of CARD15 and IBD5. Gastroenterology, 2007; 132: 1665-71.
  • Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, Silverberg MS, Goyette P, Huett A, et al.Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nature Genetics, 2007; 39: 596-604.
  • Schwab M, Schaeffeler E, Marx C, Fromm MF, Kaskas B, Metzler J, et al.Association between the C3435T MDR1 gene polymorphism and susceptibility for ulcerative colitis. Gastroenterology, 2003; 124: 26-33.
  • Stoll M, Corneliussen B, Costello CM, Waetzig GH, Mellgard B, Koch WA, et al.Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease. Nature Genetics, 2004; 36: 476-80.
  • Torok HP, Glas J, Tonenchi L, Lohse P, Muller-Myhsok B, Limbersky O, et al.Polymorphisms in the DLG5 and OCTN cation transporter genes in Crohn's disease. Gut, 2005; 54: 1421-7.
  • Wehkamp J, Harder J, Weichenthal M, Schwab M, Schaffeler E, Schlee M, et al.NOD2 (CARD15) mutations in Crohn's disease are associated with diminished mucosal alpha-defensin expression. Gut, 2004; 53: 1658-64.
  • Wellcome Trust Case Control Consortium.Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature, 2007; 447: 661-78.
  • Xavier RJ, Podolsky DK.Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature, 2007; 448: 427-34.

Begrippen en afkortingen

Definities

Immuniteit
De bescherming tegen infectieziekten door aanwezigheid van antistoffen en/of gerichte activiteit van witte bloedcellen.Immuniteit kan passief of actief verkregen zijn; passief via de placenta in de zwangerschap of door toedienen van gammaglobuline, zoals bij verwondingen of bloedtransfusies; actieve immuniteit kan verkregen worden bij het doormaken van ziektes of door vaccinaties.
Peña AS (VUmc), Gool CH van (RIVM). Welke factoren beïnvloeden de kans op inflammatoire darmziekten? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, <http://www.nationaalkompas.nl> Nationaal Kompas Volksgezondheid\Gezondheid en ziekte\Ziekten en aandoeningen\Spijsverteringsstelsel\Inflammatoire darmziekten, 24 september 2007.
Nationaal Kompas Volksgezondheid, versie 4.7, 22 maart 2012
© RIVM, Bilthoven / Disclaimer.