Oorzaken van maagkanker divers
De bacterie Helicobacter pylori, voedingsgewoonten (inclusief conservering), roken, alcohol en het voorkomen van maagkanker in de familie spelen een rol bij het ontstaan van maagkanker (zie ook tabel 1).
De rol van Helicobacter pylori bij maagkanker
Een infectie met Helicobacter pylori (Hp) kan leiden tot chronische ontstekingen en verdere veranderingen van het maagslijmvlies geven, die als voorstadia van maagkanker worden gezien (;). De ontdekking van de bacterie in 1983 door Warren en Marshall leidde begin jaren negentig tot onze huidige inzichten in het ontstaan van maagkanker en bracht de ontdekkers in 2005 de Nobelprijs voor geneeskunde
Bacterie specifieke eigenschappen bepalend voor virulentie
Met name de CagA-positieve variant van Helicobacter lijkt het sterkst geassocieerd te zijn met maagkanker. Het Cag-eiwit wordt door de Hp bacterie in het maagslijmvlies afgezet. Uiteindelijk beïnvloedt Hp belangrijke processen in de cellen zoals celdeling, migratie en cel adhesie (;;). Daarnaast lijkt Hp het immuunsysteem van de gastheer te onderdrukken en kan het onstekingsmediatoren reguleren ().
Gastheerfactoren ook van belang bij ziektebeloop
Behalve de virulentie van de bacterie lijkt het erop dat genetische factoren van de gastheer ook een belangrijke rol spelen, met name de immuunrespons van de gastheer.
Rol van Helicobacter niet gelijk voor alle typen maagkanker
De positieve associatie tussen maagkanker en Hp geldt met name voor de distale maagcarcinomen (corpus-antrum) en niet zozeer voor de meer proximaal gelegen maagkanker (cardia-gebied). Er komen zelfs steeds meer aanwijzingen dat juist de aanwezigheid van Hp beschermt tegen dit type maagkanker in het cardia-gebied (). Daarentegen, ontstaat het diffuus-type maagkanker uit normaal maagslijmvlies of ook uit chronisch ontstoken maagslijmvlies maar zonder een herkenbaar voorstadium.
Roken en alcohol verhogen het risico op maagkanker
De aanwijzingen dat roken de kans op maagkanker verhoogt, blijven toenemen (; ;). Geschat is dat meer dan 10% van de gevallen van maagkanker aan roken kan worden toegeschreven (; ). Daarnaast verhoogt overmatig alcoholgebruik het risico op maagkanker ().
Onvoldoende consumptie van groenten en fruit verhoogt de kans op maagkanker
Er zijn reeds lange tijd aanwijzingen dat het eten van voldoende groenten en fruit beschermt tegen het ontstaan van maagkanker (). Meer recente prospectieve studies stellen deze associaties echter deels ter discussie of proberen deze te verfijnen naar histologisch type van de tumor of interactie met Hp infectie. (). Bijvoorbeeld een grote Europese cohort study ( ) ondersteunt de hypothese dat de consumptie van groenten beschermt tegen het intestinale tumor type en dat citrus fruit (mogelijk) beschermt tegen tumoren in het overgangsgebied naar de slokdarm (; ).
Tabel 1: Risicofactoren voor het optreden van maagkanker.
Genetische factoren
Leden van een familie waarin kanker van het maag-darmkanaal voorkomt, en dan met name maagkanker, hebben een hoger risco op het krijgen van maagkanker ().
Van twee erfelijke vormen van darmkanker, familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en erfelijke niet-polyposis darmkanker (HNPCC), is bekend dat patienten ook een hoger risico op maagkanker lopen ().
Tenslotte is het bekend dat (zeldzaam voorkomende) kiembaan mutaties in E-cadherine sterk predisponeren voor maagkanker ()
Het intestinaal- en diffuus-type carcinoom hebben een verschillende genetische oorsprong (; ). Het intestinale type ontstaat vanuit chronische strofische gastritis, intestinale metaplasie en tenslotte dysplasie en kanker. Activatie van diverse oncogenen (genen die celdeling stimuleren) door een mutatie en/of amplificatie worden vaak gezien bij deze vorm van maagkanker, waaronder de genen KRAS, HER2/NEU en EGFR. Ook wordt inactivatie van tumor suppressor genen (genen die celdeling remmen) zoals TP53, Beta-catenine, TGFBR2 en RUNX3 regelmatig waargenomen. Ook bepaalde genetische varianten (polymorfismen) van genen die een rol spelen bij onstekingsprocessen dragen bij aan de grotere kans op het ontwikkelen van een maagcarcinoom wanneer ze Hp positief zijn (; ).
Daarentegen, de moleculaire basis van het diffuus-type maagcarcinoom is anders en mutaties in het E-cadherine gen (coderend voor een cel-cel adhesie molecuul) spelen hierbij een belangrijke rol. Zowel bij de familiaire variant als de sporadische vorm van diffuus-type maagcarcinoom, wordt voor het E-cadherine gen een inactiverende mutatie, verlies van het gehele gen of verlies van genexpressie als gevolg van promoter hypermethylering gevonden in het merendeel van de tumoren. Daarnaast is ook inactivatie van andere tumor-suppressorgenen gevonden, zoals APC en p16 (CDKN2A) () .
Klinische implicaties genetica
Ondanks dat er de laatste jaren een veel beter inzicht is verworven in de genetische achtergrond van maagkanker, heeft dit nog geen directe implicaties voor de kliniek. Echter, indien een E-cadherine mutatie is aangetoond bij de familiaire vorm van maagkanker, wordt in het algemeen intensieve screening of een preventieve totale maagresectie aanbevolen voor familieleden ().
